Uzumaki koostuu useasta lyhyestä, itsenäisestä tarinasta, jotka kietoutuvat vähitellen yhteen kimppuun muodostaen paljon laajemman ja sitäkin karmeamman kertomuksen. Tapahtumat sijoittuvat rauhaisaan japanilaiseen Kurouzun kaupunkiin, ja sen keskiössä on hullu pakkomielle spiraaleihin, pyörteisiin ja kaikkiin muihin kauhun kierteisiin, joka vetää aavistamattomat kaupunkilaiset hitaasti hulluuden ja itsetuhon kurimukseen.
Tarina kerrotaan Kirie Goshiman näkökulmasta, teini-tytön, joka on elänyt koko elämänsä tässä näennäisen hiljaisessa kaupungissa. Hän todistaa omin silminsä kuinka tämä nimenomainen pakkomielle kierteisiin riivaa hänen naapureitansa, lähimpiä ystäviäänsä ja lopulta hänet itsensä tuhon partaalle.